James Isaac Neutron, genannt Jimmy, ist ein hochintelligenter Junge, der in seinem Labor unter seinem Clubhaus experimentiert. Allerdings geht bei den Erfindungen von Jimmy öfter etwas schief, woraufhin er wieder einmal die Welt oder seine Stadt Retroville retten muss. Jimmys beste Freunde sind Karl Keucher, Max Estevez und sein Roboterhund Robbie, den er selbst geschaffen hat. Diese unterstützen ihn bei seinen Rettungsaktionen und sonstigen Abenteuern. Jimmys Erzfeindin ist Cindy Vortex, mit der er sich immer streitet. Doch im Laufe der Serie wird klar, dass die beiden sich insgeheim sehr mögen und sogar ineinander verliebt sind.