Dr. Helen Magnus ist eine so brillante wie geheimnisvolle Wissenschaftlerin die sich mit den Kreaturen der Nacht beschäftigt. In ihrem Unterschlupf - genannt "Sanctuary" - hat sie ein Team versammelt, das seltsame und furchteinflößende Ungeheuer untersucht, die mit den Menschen auf der Erde leben. Konfrontiert mit ihren düstersten Ängsten und ihren schlimmsten Alpträumen versucht das Sanctuary-Team, die Welt vor den Monstern - und die Monster vor der Welt zu schützen.