Cinq ans se sont écoulés depuis la fin des évènements de la série Ben 10. Maintenant âgé de 15 ans, Ben Tennyson a finalement retiré l'Omnitrix et repris une vie normale, la plupart ayant oublié l'existence de ses pouvoirs passés. Mais un jour, son grand-père Max disparaît mystérieusement alors qu'il enquêtait sur de nouveaux extraterrestres venus sur Terre, les DNAliens. Inquiet pour lui, Ben décide d'enfiler à nouveau l'Omnitrix. Rapidement, il découvre que la nouvelle race d'extra-terrestres sur laquelle Max enquétait, les Commandants Suprêmes, organisent une invasion de masse pour anéantir l'espèce humaine (et par extension toutes les autres races de la galaxie). Ben est alors conduit à former avec sa cousine Gwen et son ancien ennemi Kevin une équipe pour faire face à cette invasion sans précédente. Les deux premières saisons relatent essentiellement les efforts de Ben et de son équipe pour lutter contre l'avancée de l'invasion des Commandants Suprêmes, et trouver des alliés potentiels. À la seconde fin, ils entreprennent de localiser des enfants de Plombiers, la police intergalactique dont fait partie Max. Du fait des relations fréquentes entre les espèces au sein des Plombiers, plusieurs des enfants de plombiers sont en réalité des extra-terrestres ou des demi-extra-terrestres dotés de pouvoirs. Au cours de la saison 2, Ben, Gwen et Kévin se voient également nommer membres honoraires des Plombiers, leur permettant d'exercer légalement leurs activités de luttre contre les menaces aliens. Après le règlement du conflit avec les Commandants Suprême, la saison 3 poursuit les aventures de Ben et son équipe, souvent à travers de nouvelles missions pour le compte des Plombiers. Cette saison ramène également plusieurs anciens ennemis de Ben apparus dans la première série, dont particulièrement son archennemi Vilgax.