Highschool of the Dead è ambientata al giorno d'oggi, dove è improvvisamente scoppiata una pandemia a causa di un virus che trasforma gli esseri umani in zombi, eufemisticamente chiamati dai protagonisti della storia "loro". La storia ruota intorno a Takashi Komuro, uno studente giapponese della Fujimi High School, che sopravvive allo scoppio iniziale della pandemia insieme ad alcuni suoi compagni ed all'infermiera della scuola, ed occasionalmente la trama segue le vicende di altri personaggi.