Scritta da Chris Sheridan (I Griffin) basandosi sul fumetto omonimo pubblicato dalla Dark Horse, Resident Alien ruota attorno a Harry, un extraterrestre che arriva sulla Terra per compiere una missione segreta: sterminare la razza umana. Dopo aver assunto l'identità di un medico di una piccola città del Colorado, però, inizia a dubitare. Le cose si fanno più difficili quando si trova coinvolto nella risoluzione di un omicidio e capisce che deve cercare di ambientarsi il più possibile. Si fanno strada così dentro di lui importanti dilemmi morali: la razza umana merita di essere salvata? E soprattutto, "perché gli umani piegano la pizza prima di mangiarla?"