Nel piccolo comune di Greendale vive Sabrina Spellman, una ragazzina di 12 anni con un grande cuore e un grande segreto. Sabrina è infatti per metà umana (da parte della madre) e per metà strega (da parte del padre). Le uniche persone che conoscono i poteri di Sabrina sono le zie Hilda e Zelda, streghe anch'esse e suo zio Quigley, che però non ha alcun potere magico. In compagnia dei suoi amici Chloé, Harvey ed il suo gatto magico Salem (in realtà uno stregone trasformato per punizione in felino) Sabrina vivrà (spesso suo malgrado) una serie di avventure strane e divertenti, ma accomunate dal lieto fine.