Ergo Proxy è ambientato in un futuro in cui la razza umana è stata quasi sterminata a causa di un'infezione e dell'inaridimento del pianeta. I pochi sopravvissuti si sono rifugiati in alcune città protette da enormi cupole in cui viene severamente controllato il controllo delle nascite al fine di garantire la sopravvivenza degli abitanti. Secondo Re-l Mayer, un'ispettrice che vive all'interno di queste città futuristiche, il tempo passa lentamente e in modo monotono, ma la sua vita sta per subire un drastico cambiamento con l'arrivo di un virus in grado di attaccare il sistema degli AutoReiv, degli speciali robot ideati per prestare sevizio agli esseri umani, trasformandoli così in delle macchine assassine con la capacità di intendere e volere. L'incarico che verrà affidato a Re-l sarà quello di indagare su questo misterioso virus che sta provocando sempre più disordini.