De serie draait om het gezin Winslow uit Chicago en hun buurjongen Steven 'Steve' Q. Urkel (Jaleel White), doorgaans kortweg 'Urkel' genoemd. Vader Carl (Reginald VelJohnson) is een politieagent die voortdurend het slachtoffer wordt van de goedbedoelde acties van Urkel, die zelden goed aflopen. Hoewel zijn buurjongen hem keer op keer op de kast weet te jagen, komt deze steeds weer aankloppen bij de Winslows. Urkel is namelijk boven alles een vriendelijke jongen die op zoek is naar sociale contacten, maar deze door zijn reputatie en gedrag als regelrechte 'nerd' moeilijk vindt. Bovendien is Urkel stapelverliefd op dochter Laura Winslow (Kellie Shanygne Williams), die niet moet denken aan romantische betrekkingen met hem, hoewel ze bij tijd en wijle ontroerd raakt door zijn oprechtheid.