Historia przedstawiona w "The Last of Us" rozgrywa się dwadzieścia lat po tym, jak to, co znaliśmy jako współczesna cywilizacja zostało zniszczone. Joel, zaprawiony w bojach ocalały, zostaje zatrudniony do przemytu z opresyjnej strefy kwarantanny 14-letniej dziewczynki, Ellie. To, co zaczyna się jako niewielkie zadanie, wkrótce staje się brutalną, łamiącą serce podróżą po Stanach Zjednoczonych. Wyprawą, w której by przetrwać, mogą polegać wyłącznie na sobie nawzajem.