Während er im Auftrag des B.P.R.D. (Bureau for Paranormal Research and Defense) gegen drei wütende Riesen kämpft, trifft der legendäre Halbdämon Hellboy auf die Blutkönigin Nimue. Die mächtige Hexe ist aus dem Reich der Toten zurückgekehrt, um Rache zu nehmen. Hellboy steckt zwischen den Fronten in einer Schlacht zwischen dem Übernatürlichen und dem Menschen. Er muss Nimue stoppen, ohne das Ende der Welt auszulösen.