Mononoke se focalise sur le personnage de l'apothicaire du troisième arc d’Ayakashi : un apothicaire itinérant avare de paroles, si bien que l'on ne sait même pas son nom. Il se déplace accompagné de son armoire à pharmacie et d'un coffret recelant une épée spirituelle dont le pommeau est orné d'une tête de singe. Grâce à d'étranges pouvoirs, il est capable de ressentir les énergies maléfiques qui émanent des ayakashi, des esprits qui voguent entre les mondes, et redoute particulièrement les mononoke, une forme d'ayakashi liée à notre monde afin d'exercer sa vengeance. Son épée spirituelle ne pouvant être dégainée que sous certaines conditions, l'histoire sera toujours centrée sur l'aspect psychologique du mononoke.