La piccola Ramona ha una vivida immaginazione, un'energia senza limiti ed è soggetta a buffi incidenti che fanno rimanere in punta di piedi le persone che incontra. Beatrice "Beezus" Quimby è una ragazza che deve sopportare le buffonate di sua sorella minore, Ramona Quimby, la quale le ha dato il soprannome Beezus poiché non riusciva a dire Beatrice quando ha imparato a parlare. Beezus è spesso infastidita o imbarazzata dal comportamento di Ramona. Inoltre nel corso del film cerca di trovare il coraggio di chiedere a Henry, un suo grandissimo amico di cui è innamorata, di uscire con lei. Le due sorelle vivono felici in una bella casa, con la sorellina più piccola e con i genitori. Un brutto giorno il sig. Quimby torna a casa e dice che è stato licenziato; siccome non ha più soldi, vuole vendere la casa. Ma l'insopprimibile senso di divertimento, avventura e malizia di Ramona si rivelerà utile quando si metterà in testa di salvare la casa della sua famiglia prima che sia troppo tardi.