1958 yılında geçmekte olan dizi, New York’un Yukarı Batı Yakası’nda yaşayan, harika bir aileye sahip sıradan bir ev hanımı olan Miriam ”Midge” Maisel’ın hayatının birden bire nasıl değiştiğini işlemektedir. Mrs. Maisel hayatını tamamen eşi Joel Maisel’a (Michael Zegen) ve eşinin eğlence için yaptığı stand-up gösterilerinin başarısına adamıştır. Eşi Joel Maisel’ın onu terk etmesiyle birlikte Miriam’ın hayatı adeta bir dönüm noktasına girer ve her şey terk edildiği akşam kendisini sahnede başından geçen olayları komik bir şekilde anlatırken, birdenbire alkışları toplamasıyla başlar.