Einige Jahre nachdem sein Gefährte Whistler von Vampiren entführt wurde, kann Blade ihn endlich befreien und schließlich vom Vampirvirus heilen. Aber es warten schon neue Probleme auf den Vampirjäger. Der Daywalker muss sich mit seinen schlimmsten Feinden, einem Killerkommando der Vampire, das eigentlich dazu ausgebildet wurde ihn zu töten, verbünden um einer Vampirmutation, dem Reaper, Einhalt zu gebieten.