Der Halbvampir Blade wird von den Vampirfürsten in eine Falle gelockt und vom FBI festgenommen. Nachdem er in letzter Sekunde von einer Gruppe menschlicher Vampirjäger gerettet werden konnte, arbeitet er schließlich mit der Untergrundorganisation zusammen. Bald steht fest, dass Blade auch jede Hilfe gebrauchen kann, die er bekommt, denn ihm steht der größte Kampf seines Lebens bevor.