"Hotel 52" to współczesna opowieść rozgrywająca się we wnętrzach luksusowego hotelu usytuowanego w centrum Warszawy. Bohaterką serialu jest Natalia Lipska (Laura Samojłowicz), 24-latka, młoda, spontaniczna, bezpośrednia dziewczyna, która nieoczekiwanie została właścicielką hotelu. Paniom sekundują mężczyźni: Natalię wspiera Artur Górski (Krzysztof Kwiatkowski), były student prawa, który marzenia o adwokackiej todze na razie musiał zamienić na pracę w hotelowej recepcji. Po fatalnym początku jego relacje z Natalią zaczęły szybko nabierać rumieńców i wkrótce zamieniły się w gorące uczucie. Nieco inaczej wyglądają stosunki Iwony z jej dawnym narzeczonym, Michałem Horwatem ( Rafał Królikowski), zatrudnionym przez nią w hotelu na stanowisku konsjerża. Michał ma rodzinę, ale Iwona była jego wielką miłością, więc wspólna praca jest dla obojga trudna. Oprócz wątków głównych bohaterów, co odcinek, podglądamy losy gości hotelu. Śledzimy ich przejmujące, niecodzienne perypetie, które często obrazują przewrotność losu, zawsze zaś zmuszają w końcu naszych hotelowych ulubieńców do mniej lub bardziej skutecznej interwencji, do ujawnienia prawdziwych cech charakteru, wyrzucenia z siebie emocji, do pokazania, jakimi są ludźmi. Wydarzenia dramatyczne mieszają się z komediowymi, dobro przeplata się ze złem, uczucia z wyrachowaniem, smutek z wybuchami radości.